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深入挖掘中药人用数据,总结人用经验,助力高质量中药新药获批上市,使更多经典名方类中药、中药改良型新药、中药创新药能够服务于临床医疗实践——

人用经验挖掘为中药研发赋能

时间:2021-01-07 来源:中国中医药报5版 作者:魏仲义 谢雁鸣

  医学上的人用经验是指在长期医疗实践中积累的用于满足临床需求,具有一定规律性、可重复性的关于临床诊疗认识的概括总结。人用经验在中药研发中有其重要价值。

国外认同植物药传统应用经验

  21世纪以来,全球医药创新蓬勃发展,一些国家和地区发布了基于人用历史的新药研发可合理减免的政策法规。

  美国FDA(食品药品监督管理局)于2016年12月颁布了《Botanical Drug Development Guidance for Industry》(《工业用植物药开发指南》),对植物药品上市前审批进行指导,FDA要求在申报一期和二期临床试验时提供既往人用经验资料,以便根据可获得的人用经验信息对临床前及临床研究提出相应的要求。FDA认同植物药传统应用经验的历史事实,并在早期临床研究中给予“宽进”政策。

  欧盟于2004年通过的《传统植物药注册程序指令》明确,申请传统草药在满足提交30年药用历史的充分证明(其中的15年必须是在欧盟境内)等条件后,传统草药药品的注册可以无须提交有关安全性、有效性的检测和实验的数据和文件。

  日本企业在《一般用汉方制剂承认基准》中规定的处方组成、用法用量及功能主治范围内,可直接申请生产许可。

  韩国规定11种古典医书里的处方,无须开展临床试验,即可申请生产许可。

中药研发使用人用经验的政策

  近年来,对于中医药的传承创新发展,相关部门颁布了一系列指导意见和技术要求。

  2019年10月出台的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出,改革完善中药注册管理。加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系,优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求,加快中药新药审批。

  2020年4月,国家药品监督管理局组织起草的《中药注册管理专门规定(征求意见稿)》提出,采用科学合理的审评证据体系。中药注册审评,应当采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的证据体系,综合评价中药的临床有效性、安全性。

  2020年9月、2020年12月,国家药品监督管理局发布《中药注册分类及申报资料要求》及《关于促进中药传承创新发展的实施意见》,再次强调了人用经验的重要性。相关文件明确基于古代经典名方、医疗机构制剂、名老中医方等具有人用经验的中药新药审评技术要求,加快中药新药审批;古代经典名方目录管理的中药复方制剂新药研制,应进行药学及非临床安全性研究,其他来源于古代经典名方的中药复方制剂,根据处方来源和组成、临床人用经验及制备工艺情况等可适当减免药效学试验,中药改良型新药可根据人用经验对药物有效性的支持程度,适当减免药效学试验;根据药物组方、人用经验、制备工艺、用法用量、功能主治特点等,在临床试验期间或上市后,开展各阶段相应的非临床和临床安全性研究。

  至此,国内已相当认可利用人用经验支持新药研发上市。

高效收集人用经验信息有方法

  高效率地收集人用经验信息利于制定中药新药研究方案,能够提高研发成功率,降低研发成本,缩短中药新药研发周期,加快中药新药上市。

  中药人用经验主要来源于古籍医案、医疗机构制剂及名老中医等专家经验方。人用经验数据挖掘途径主要包括:一、挖掘中医古籍是获得中药复方人用经验的重要途径,其中医案/医话是最重要的资源,不同类型的医案/医话,其精确性、完整性和可获得性不同,因此挖掘其人用经验的价值也不同。病历式医案,其精确性、完整性、易获得性较好,价值最高;实录式医案缺少疗效信息,记录简略,完整性稍逊一筹,价值居中,但其为古代医案的主流,因此也应是重点挖掘的医案类型;追忆式医案精确性、完整性和易获得性都差,人用经验价值较低。二、医疗机构制剂可作为中药人用经验发掘点,应优先选择疗效强度足够,临床价值明确,定位清晰,产品有特色,既往有临床应用基础和经验,具有一定的临床基础和循证证据的医疗机构制剂。

  人用经验收集内容主要包含:药学基本信息,药材基原、产地、饮片炮制及制备(生产)工艺、剂型等方面的完整信息;处方沿革、处方出处(来源)、处方组成、处方剂量等信息,梳理处方和剂量形成、演变及适应的病证等关键因素的变化确定过程,涵盖处方从产生、使用、发展、变化的完整历程;充分收集已有的临床应用情况,包括适应病证、临床定位、适用人群及病例数、用法用量依据和疗程等信息;收集已观察的临床有效性资料,包括主要疗效指标、疗效判定标准及基于临床定位的患者受益情况等;安全性数据包括各类不良事件/不良反应、理化检查异常等。

  笔者认为,人用经验的总结应该具备八个基本条件:人用经验处方药味、剂量与拟申报的新药一致;制备工艺与拟申报的中药新药基本一致或能够说明制备工艺差异不会引起药用物质基础或药物吸收、利用发生明显改变;用法与拟申报的新药一致、用量一致或基本一致;适用的人群及适应证与拟申报的新药一致或基本一致;疗程与拟申报的新药一致或基本一致;反应人用经验的临床疗效指标应为公认的疗效指标;具有人用经验的安全性数据;人用经验数据应真实、准确、完整、客观、合法和可溯源。

人用经验是新药研发的重要支撑

  源于中药人用经验的数据要成为支持中药新药评价的证据,关键在于已有的临床实践是否明晰了中药新药的临床定位、适用人群及疗程等信息;为明晰临床定位和适用人群,根据对临床定位准确性的区分程度,可将人用经验揭示的处方或药物的临床定位的准确性分为“准确”“粗略”和“宽泛”三个等级;根据适用人群选择的明晰程度可将中药人用经验揭示的处方或药物的适用人群选择情形分为“清晰”“粗略”和“不清晰”三个等级;临床已有的安全性、有效性数据应对中药新药的有效性、安全性有支撑作用;基于人用经验对中药新药的临床疗效和安全性评价,应注意避免偏颇。

  人用经验的证据质量应遵循循证医学质量,用于新药研发的人用经验需与审评机构专家多交流沟通。通过对人用数据的挖掘,人用经验的总结,希望能够推进高质量中药新药批准上市,能够使更多经典名方类中药、中药改良型新药、中药创新药服务于临床医疗实践,彰显中药的临床疗效价值,促进中医药行业更加蓬勃发展。

  (作者魏仲义、谢雁鸣单位为中国中医科学院中医临床基础医学研究所)

(GJM)

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